作者 青岛大学附属医院 王海波 近年来西方国家及我国乳腺癌发病率都呈逐年增长的趋势，且发病年龄越来越小，年轻乳腺癌因其独特性引起了肿瘤学家的关注。据统计，年轻乳腺癌人群中50%～60% 为激素受体阳性，因此如何选择内分泌治疗对这部分人群至关重要。早期的一项Meta 分析结果显示，暂缺乏足够的证据证实促性腺激素释放激素类似物 (GnRHa) 联合辅助化疗或Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬（TAM）治疗可以使乳腺癌患者获益，因此，早期的指南并不建议早期乳腺癌患者常规使用卵巢功能抑制（OFS）联合他莫西芬或其他化疗。 随着SOFT-TEXT等研究结果的出现，专家们在指南中建议不同复发风险人群应选择不同的OFS策略，那么什么样的人群适合OFS治疗呢？本文分享了一例绝经前HR+HER+乳腺癌患者全程使用OFS联合化疗或内分泌治疗，并获得了长期无进展生存期的病例。 病例介绍 基本情况：
患者绝经前女性，1984年出生，初诊年龄30岁，个人史、既往史、肿瘤家族史均无特殊。
2病史介绍：
2014年8月，患者因“发现左乳内下象限肿物”于我院就诊，在B超引导下行乳肿物及腋下淋巴结穿刺活检术。
病理示：左乳肿块，浸润性导管癌；左腋下淋巴结，组织内见浸润性癌。免疫组化示：ER（++，阳性率90%），PR （++，阳性率5%），CerB-2（3+），Ki-67阳性率30%。
诊断：左乳癌，cT2N2M0 IIIA期（Luminal B HER2阳型）。
3新辅助治疗经过：
2014年9月~2015年2月行TEC方案进行新辅助治疗6周期，具体方案为：多西他赛（TXT）120 mg d1, q21d +表柔比星（EPI）120 mg d1, q21d+环磷酰胺（CTX）0.8 mg d1, q21d, 期间并给予戈舍瑞林3.6 mg qm, 疗效评价为部分缓解（PR）。
4手术治疗经过：
2015年2月行左乳癌改良根治术，术后病理示：新辅助化疗后，乳腺标本瘤床间质脉管腔内见癌细胞团，符合化疗后反应Miller-Payne系统4级；腋窝（4/21）内见癌转移。
免疫组化：ER（+++）75%，PR（-），HER2（3+），Ki-67阳性率3%。
术后诊断：左乳浸润性导管癌，ypTxN2M0。
5术后辅助治疗经过：
术后行胸壁及淋巴结引流区放疗，2015年4月起行戈舍瑞林联合来曲唑和曲妥珠单抗靶向治疗。末次曲妥珠单抗治疗时间为2016年3月。随后定期复查。
6复发后的诊疗经过：
一线治疗：2017年6月胸部CT提示：右肺上叶微小结节灶，暂不排除转移, 2017年8月行PET-CT示：左侧乳腺术后，右肺上叶后类圆形小结节，轻度代谢，最大标准摄取值（SUVmax）为1.3，考虑肺转移瘤。
图1 2017-8 PET-CT 示：右肺上叶后类圆形小结节，轻度代谢，SUVmax 为1.3，考虑肺转移瘤
患者胸外科就诊，于2017年8月24日行右肺上叶楔形切除术，术后病理示：癌，肿瘤细胞呈腺样及乳头状排列，考虑为转移性乳腺癌（直径0.5 cm）。免疫组化结果：ER（++）80%，PR（-），CKpan（+），HER2（3+），EMA（+）。
虽然患者是在辅助内分泌治疗期间发生的肺转移，但是，考虑到患者无病生存（DFS）期已达26个月，而且肺转移瘤已经切除，同时患者较抵触化疗，一线治疗仍然选择了内分泌治疗联合曲妥珠单抗靶向治疗，具体为：2017年9月起行戈舍瑞林+选择性雌激素受体调节剂（SERD）+曲妥珠单抗，期间定期复查。
二线治疗：2018年4月起患者肿瘤标志物持续升高，最高达CA-125 74.45 U/ml，CEA 5.26 ng/ml, PET-CT提示：左侧叶间裂胸膜多个小结节影；左侧胸腔积液。2018年5月胸部增强CT提示：左侧叶间胸膜多发小结节影，较前增多，考虑转移；左侧胸腔少量积液，较前略增多。
本次无进展生存（PFS）期仅8个月，考虑患者对内分泌治疗耐药，故更改方案为化疗，具体为：2018月4月起行多西他赛130mg d1，卡培他滨1500 mg d1-14，曲妥珠单抗420 mg d1，戈舍瑞林3.6 mg qm。
2周期化疗后肿瘤标志物降至正常，胸腔积液消失，6周期后胸部CT提示小结节消失，疗效评价为完全缓解（CR）。随后，患者行卡培他滨联合曲妥珠单抗及戈舍瑞林维持治疗，至2019年11月，获得19个月余的PFS期。患者治疗期间副反应较轻，可耐受。
图2 胸部CT的变化
图3 患者诊疗经过
哪些人群需要联合OFS？
《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》推荐高复发风险的绝经前激素受体阳性乳腺癌患者接受含 OFS 的内分泌治疗，中危患者应考虑使用；而对于低危患者不推荐OFS治疗。
SOFT研究显示在化疗亚组人群中，TAM+ OFS较TAM单药组，绝对获益率提高了4.5%；而芳香化酶抑制剂（AI）联合OFS相较于TAM+OFS提高了5.2%的获益（86.2%对81.0%）。STEPP分析显示，相较于单药TAM，依西美坦（E）+OFS可使所有不同复合风险患者的平均改善率达10%，TAM+OFS可改善高复发风险患者约3.5%。
在TEXT研究中，化疗患者的8年远处无复发生存（DRFS）率为87.5%，AI+OFS相较于TAM+OFS提高了5.1%，STEPP分析显示，随着复合风险增加，E+OFS可带来更显著的改善，其中高风险患者的8年DRFS率改善可达15%以上。对于仅接受内分泌治疗的患者而言，联合OFS获益较少，STEEP分析显示，在SOFT研究中，相较于TAM单药，AI+OFS或TAM+OFS改善DRFS率仅约1%，而在TEXT研究中，AI +OFS相较于TAM+OFS的改善小于1%（97.4% 对96.5%）。STEPP分析显示，E+OFS仅在高复合风险人群中，可平均改善2.5%~4%。
综上所述，多数专家推荐对于中高危患者（如淋巴结阳性，年龄小于35岁，组织学3级，肿瘤＞2 cm，HER2扩增）应联合OFS治疗，而对于低危患者并不建议使用OFS。本案例中患者年龄小于35岁，肿块大于2 cm，HER2为阳性，腋窝淋巴结为阳性，属于高复发风险患者，因此，该患者使用OFS联合AI治疗。
HR阳性年轻乳腺癌化疗期间是否应联合OFS？
从理论上讲，GnRHa可能作用机制有四方面：①抑制FSH分泌，从而抑制卵泡进入生长发育阶段（化疗药物对生长分裂活跃的细胞毒性最大），降低化疗对卵巢的损伤作用；②降低性激素水平、使卵巢内的血流量减少，减少化疗药物随血液进入卵巢，从而降低化疗药物对卵巢内结构的损伤；③直接保护原始卵泡；④通过调节神经鞘氨醇-1-磷酸酯（S1P）影响细胞凋亡。
从数据上看，OFS联合化疗不影响化疗疗效。2011年的PROMISE研究纳入了281例绝经前乳腺癌患者，随机分为单独化疗和曲普瑞林联合化疗组，结果显示：化疗联合曲普瑞林相较单独化疗组，早期停经率更低（8.9%对25.9%），5年累积停经恢复率更高（72.6% 对 64%）；而从生存数据上看，化疗联合戈舍瑞林有更长的DFS期和总生存（OS）期。一项荟萃分析显示无论激素受体阳性或阴性患者，化疗联合OFS对DFS和OS均无影响；TEXT研究中，化疗和OFS是同步进行的，结果显示化疗同步OFS预后更好。
因此，针对年轻乳腺癌患者制定治疗方案时不仅要考虑其疗效，还应该考虑其对生育、妊娠、性生活以及生活质量的要求。从本病例中可以总结以下两点：①年轻乳腺癌患者无论激素受体状态如何，可以使用OFS联合化疗；②针对高复发风险患者，应尽早联合OFS治疗，以改善预后及生存。
编辑整理丨中国医学论坛报 云泊
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审批编号：CN-43821
有效日期：2021-2-3
